Medicamentos de fertilidade

Medicamentos de fertilidade normalmente são usados sozinhos como tratamento inicial para induzir ovulação. Se falham, como terapia única, eles podem ser associados a outros procedimentos reprodutivos ou à inseminação artificial para produzir óvulos múltiplos, um processo chamado superovulação

Clomifeno

O citrato de clomifeno (Clomid e Serofene) é normalmente a primeira escolha no caso de mulheres com ciclos irregulares e longos. Diferente de outros medicamentos potentes usados na superovulação, o clomifeno é mais suave e atua inibindo o estrógeno, fazendo a hipófise produzir HFE e HL. Isso favorece o crescimento do folículo e a liberação do óvulo. O clomifeno pode ser tomado oralmente, é relativamente barato e o risco para múltiplos nascimentos (cerca de 5%, a maioria gêmeos) é inferior do que no uso de outros medicamentos.

Mulheres com as melhores chances de sucesso com o medicamento são as que têm:

• ovários policísticos
• capacidade de menstruar ainda que o ciclo seja irregular

Mulheres com pouca ou nenhuma chance com esse medicamento apresentam:

• infertilidade ainda que a ovulação esteja normal. 
• baixos níveis de estrógeno
• falência ovariana prematura (menopausa precoce)

Uma ou duas drágeas são tomadas durante cinco dias, normalmente depois de 2 a 5 dias do início do ciclo. Se a tentativa for bem sucedida, a ovulação ocorre uma semana depois da última pílula tomada. Se a ovulação não ocorrer, uma dose maior pode ser prescrita no próximo ciclo. Se a tentativa for bem sucedida, o tratamento pode ser prolongado ou medicamentos adicionais podem ser acrescentados. Os especialistas normalmente não recomendam o uso durante mais do que 6 ciclos

O medicamento normalmente reduz a quantidade e a qualidade do muco cervical e pode causar espessamento da mucosa uterina. Nesses casos, outros medicamentos hormonais podem ser tomados para restaurar a espessura. Outros efeitos colaterais são cistos ovarianos, climatério, náusea, dor de cabeça, aumento de peso e fadiga. Há uma chance de 5% de nascimento de gêmeos e um risco levemente maior de aborto

Superovulação com gonadotropinas e agonista do GnRH

A superovulação, também chamada estimulação ovariana controlada, é normalmente adotada se o clomifeno não funciona. Essa abordagem considera a administração direta do hormônio luteinizante (HL) e do hormônio folículo-estimulante (HFE), chamados de maneira geral como gonadotrofinas. O objetivo é imitar o processo natural que causa ovulação e produz múltiplos folículos. A superovulação é geralmente associada a um conjunto de tecnologias reprodutivas assistidas.

Muitas das drogas usadas na superovulação são extraídas de fontes naturais (menotropinas) ou são geneticamente desenvolvidas.

• As drogas convencionais são as menotropinas (hormônios extraídos da urina de mulheres em fase pós-menopausa ou durante a gravidez). As menotropinas contém altas concentrações de HFE ou HL. As drogas especificas são administradas tanto de forma associada ou como um HFE.

• Hormônios geneticamente desenvolvidos (chamados medicamentos recombinantes) têm demonstrado ser bastante eficazes. Essas são drogas hormonais puras prescritas pelo médico de acordo com as necessidades individuais da paciente.

Gonadotrofinas para menopausa humana (GMH) - o GMH (Pergonal, Repronal, Metrodin) é uma menotropina que contém tanto o HFE como o HL, sendo obtida da urina de mulheres em fase pós-menopausa. A GMH deve ser auto-administrada como uma injeção. É um dos medicamentos para ovulação mais potentes e é normalmente usado em técnicas de reprodução assistida. Pode ajudar a estimular a fertilidade em mulheres com disfunções ovarianas, endometriose e infertilidade sem causa. A GMH é administrada por meio de uma série de injeções (2 a 3 por dia) depois do início do ciclo. As injeções são dadas durante 7 a 12 dias, mas o tempo pode ser estendido se a ovulação não ocorrer. Em tais casos, uma injeção de gonadotrofinas para menopausa humana (GMH) pode desencadear a ovulação.

HFE - o HFE estimula diretamente os folículos e pode ser usado com um GMH para produzir HL e HFE, que provocam a ovulação. O HFE é normalmente usado sozinho em mulheres que já tomaram clomifeno sem sucesso. Essas mulheres geralmente possuem ovários policísticos caracterizados por altos níveis de HL e baixos de HFE.

Urofolitropina (Metrodin, Fertinex, Bravelle) - é uma menotropina extraída da urina de mulheres em fase pós-menopausa e tem sido o medicamento HFE padrão. Hormônios folículo-estimulantes recombinantes (Puregon, Gonal-F, Follistim) são a forma geneticamente desenvolvida do HFE natural. Dessa forma, não apresentam riscos de contaminações, como proteínas urinárias ou traços de HL que podem ocorrer com as menotropinas (Bravelle é uma menotropina altamente purificada e pode ser tão eficaz quanto o HFE recombinante).

Gonadotropina coriônica humana (hCG)

A gonadotropina coriônica humana ou hCG é semelhante ao hormônio luteinizante e imita o seu efeito de estimulação do folículo e de liberação do óvulo. Drogas hCG padrão (APL, Follutein, Pregnyl, Profasi, Humegon) são derivados da urina da mulher grávida. A forma recombinante (geneticamente desenvolvida) de hCG (Ovridel) possui poucos efeitos colaterais no local da injeção e sua eficácia pode ser melhor controlada do que a dos medicamentos naturais. É normalmente usada depois do hMG ou do HFE para estimular os estágios finais de maturação dos folículos. Se ocorrer, a ovulação acontece cerca de 36 a 72 horas depois da administração.

Análogos do GnRH (Agonistas ou Antagonistas) - hormônios análogos à gonadotropina liberada (GnRH-a) podem ser tanto agonistas como antagonistas GnRH. São drogas sintéticas similares ao GnRH natural, mas possuem ações bem diferentes. Enquanto o GnRH natural estimula o HL, essas drogas, na verdade, impedem a produção de HL e de HFE que ocorre logo depois da ovulação. Essa ação ajuda a prevenir a liberação prematura de óvulos antes que possam ser colhidos através de tecnologias reprodutivas assistidas.

• Agonistas GnRH - leuprolide (Lupron), nafarelin (Synarel), goserelin (Zoladex) e buserelin.

• Antagonistas GnRH - ganirelix (Antagon) e cetrorelix (Cetrotide). Essas são novas drogas que atuam mais rapidamente do que as agonistas GnRh e que parecem oferecer menos riscos de complicações decorrentes do tratamento e dos efeitos colaterais. Não é claro, no entanto, se oferecem alguma vantagem na gravidez.

Medicamentos similares ao GnRH-a são administrados por injeção ou spray nasal. Eles aumentam o risco de cistos ovarianos, mas, de acordo com um estudo feito em 2000, não impedem a gravidez. Eles podem elevar o risco de cistos ovarianos e causar efeitos típicos da menopausa, como climatério, secura vaginal, insônia e osteoporose.

Mulheres com endometriose normalmente apresentam uma dificuldade maior para engravidar. Um estudo feito em 2006 sugeriu que os agonistas GnRH podem ajudar mulheres com endometriose a quadruplicar suas chances de gravidez quando o medicamento é administrado de 3 a 6 meses antes da fertilização in vitro (IVF) ou juntamente com uma injeção intracitoplasmática de espermatozóides (para mais informações, veja o relatório Endometriose em Análise).

Complicações da superovulação

Nascimentos múltiplos - a superprodução de folículos pode causar aumento do ovário. Esse evento aumenta o risco de múltiplos nascimentos. Existe uma chance de 25% de nascimentos múltiplos (cerca de 17% para gêmeos e de 8% para trigêmeos ou mais bebês).

Síndrome da hiperestimulação ovariana - a complicação mais grave da superovulação é a síndrome da hiperestimulação ovariana (SHO), que é associada com presença de ovário aumentado. Isso pode resultar em acúmulo de líquidos dentro do abdome podendo levar a desequilíbrio de eletrólitos, alterações hepáticas e renais. A SHO é também associada ao risco maior de coágulos que, em alguns casos, podem ser fatais. Os sintomas incluem inchaço abdominal, náusea, vômito e falta de ar.

Sangramento e ruptura de cistos ovarianos - a superprodução de folículos, se não acompanhada, pode resultar em sangramento e ruptura de cistos ovarianos.

Riscos de câncer - existe preocupação quanto ao aumento do risco de câncer ovariano e nas mamas em mulheres que tomam medicamentos para fertilidade, particularmente clomifeno e gonadotrofinas para menopausa humana. No geral, há diversas evidências de que não há riscos maiores para câncer de mama ou de ovário decorrentes do uso dessas drogas. Em vez disso, tais estudos sugerem que esses tipos de câncer são causados pelos mesmos fatores que contribuem para a infertilidade.

Outros medicamentos sob análise

Tamoxifeno - o tamoxifeno (Nolvadex) é um medicamento conhecido como modulador seletivo do receptor de estrógeno (MSRE). É usado para prevenir câncer de mama em mulheres com alto risco de desenvolver o quadro. Estudos demonstram que se iguala ao clomifeno em sua capacidade de induzir a ovulação. Pode ser especialmente eficaz quando usado paralelamente à fertilização in vitro para preservar a fertilidade de pacientes com câncer de mama. Essa droga é mais barata que o clomifeno, mas traz danos à saúde, incluindo risco de coágulos e de câncer no útero.

Inibidores da aromatase - inibidores da aromatase bloqueiam a aromatase, enzima fundamental na produção de estrógeno em muitos dos principais tecidos corporais. Essas drogas incluem anastrozole (Arimidex) e letrozole (Femara). Esses medicamentos são usados para tratar o câncer de mama e estão sendo analisados por estimular a ovulação em mulheres inférteis. Embora o letrozole não esteja aprovado para tratamentos de infertilidade, tem sido amplamente usado com essa finalidade nos últimos anos. Alguns especialistas se questionavam se o letrozole poderia aumentar o risco de defeitos congênitos, no entanto, uma ampla pesquisa feita em 2006 indicou que o letrozole não aumenta os riscos para o feto. O estudo comparou a taxa de defeitos congênitos entre bebês cujas mães conceberam tomando letrozole ou clomifeno (medicamento tradicional de primeira linha em tratamentos de fertilidade). Os pesquisadores não encontraram diferença entre os resultados de ambos os grupos.

Controle típico para hiperestimulação e fertilização in vitro

Recomendações para induzir a ovulação variam bastante de acordo com as necessidades individuais. Um procedimento típico de superovulação e fertilização in vitro envolve a rotina a seguir.

• O médico se certifica de que a paciente não está grávida, na fase lútea de seu ciclo menstrual (período pré-menstrual).

• Injeções de hMG (contendo HL e HFE) ou apenas HFE são administradas diariamente durante 2 a 4 dias após o primeiro dia do ciclo. Ambos os medicamentos podem ser usados.

• Depois de 4 a 8 dias de tratamento, os níveis de estrógeno são monitorados. Níveis elevados no quarto dia do tratamento podem ser fortes indícios de sucesso. Se os níveis de estrógeno revelarem que os ovários estão respondendo, uma ultra-sonografia deve ser feita para detectar possíveis superproduções de folículos. Tal avaliação deve ser feita a cada 1 ou 2 dias, ajustando-se as dosagens conforme a necessidade.

• Análogos de GnRH são usados para prevenir a liberação prematura do hormônio LH (e portanto da ovulação). Os agonistas GnRH são normalmente administrados antes ou alguns dias depois da ovulação, no ciclo anterior ao que se planeja executar a fertilização in vitro. Essa abordagem serve para reter a atividade da hipófise e dar tempo para que os óvulos possam amadurecer antes de serem coletados. Outros métodos que usam antagonistas GnRH estão sendo analisados, mas o procedimento tem apresentado as melhores taxas de gravidez.

• Quando ao menos três folículos atingem um diâmetro de 18 milímetros, o hCG é administrado para liberação do óvulo. Ele não é prescrito se há indícios de superprodução de folículos, que sugerem um risco de síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO), uma complicação perigosa (um estudo revelou que administrar altas doses de progesterona em mulheres com alto risco de infertilidade no dia da administração de hCG pode prevenir a SHO).

• A retirada dos óvulos pode ser executada cerca de 36 horas após a administração do hCG com a transferência do embrião (óvulo fertilizado) para a mulher 2 a 3 dias depois da retirada.

• Embriões são transferidos para o útero por meio de uma pequena haste. Esse processo não requer anestesia, embora o procedimento possa causar cólicas.

Alternativas brandas à superovulação

Ciclos naturais (não estimulados) de fertilização in vitro - uma alternativa à superovulação para alguns casais é o ciclo natural de fertilização in vitro. Esse procedimento permite ciclos múltiplos e consecutivos de tratamento. A fertilização in vitro natural é bem mais barata do que os métodos tradicionais de hiperestimulação, além de evitar seus riscos inerentes incluindo nascimentos múltiplos e síndrome da hiperestimulação ovariana (SHO).

• O processo envolve ultra-sonografia e monitoramento hormonal que começa 5 dias antes do dia estimado da evolução.

• Nenhum medicamento de superovulação, como o HFE e a hMG, é usado. O médico, no entanto, pode administrar uma injeção de hCG para estimular a produção de HL.

• O tempo de retirada do óvulo se baseia na produção de HL.

• Um único óvulo é retirado. O procedimento que segue é similar aos dos outros ciclos de fertilização in vitro.
  

A desvantagem dessa abordagem é que os óvulos podem ser liberados antes que haja a chance de coletá-los. As mulheres relatam um nível de estresse bem menor com essa abordagem, apesar de ela requerer mais ciclos de tratamento. Em um estudo de 2001, a taxa de nascimento era de 32%. Nem todas as mulheres estão aptas a seguir o método. As mulheres devem ter ciclo menstrual regular e infertilidade de causa desconhecida ou associada a problemas nas trompas de falópio. Taxas de gravidez ainda são muito baixas em mulheres mais velhas.

Clomifeno - uma outra alternativa branda à superovulação é o uso de clomifeno antes da fertilização in vitro, que funciona melhor do que fertilização in vitro não estimulada.