É uma alteração do funcionamento do trato gastrointestinal sem causa definida. Outras alterações do aparelho digestório que podem levar a dispepsia são a litíase biliar (pedra na vesícula), as pancreatites (processos inflamatórios do pâncreas causados por vários fatores), a doença de Crohn e doenças de má absorção. Entretanto, as causas mais comuns são a dispepsia funcional e a litíase biliar, responsáveis pela maior parte dos casos. A dispepsia também pode ser um sintoma colateral de vários tipos de medicamentos como os anti-inflamatórios, muito usados pelas pessoas em geral no tratamento da inflamação e da dor.
A causa da dispepsia funcional permanece desconhecida. Muitas foram as hipóteses levantadas incluindo um aumento da produção de ácido pelo estômago, alguns sugerem que o Helicobacter pylori também poderia ter um papel na dispepsia funcional, outros acham que a causa seria uma lentificação do processo de esvaziamento do estômago no processo digestivo, uma alteração da sensibilidade nos receptores do intestino ou causas psicológicas como, por exemplo, o estresse. Nenhuma dessas teorias foi comprovada até o momento.
O tratamento do Helicobacter pylori em pacientes com dispepsia funcional levam à melhora do quadro em somente 10-20% dos pacientes.